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Research

2022年4月7日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔡尚團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊在線發(fā)表了題為：Tumor Resident Intracellular Microbiota Promotes Metastatic Colonization in Breast Cancer 的最新研究論文。

該研究首次證實(shí)乳腺癌組織中存在多種獨(dú)特的 “胞內(nèi)菌”，并揭示它們?cè)谀[瘤轉(zhuǎn)移定植過程中所起的關(guān)鍵作用。這一理念是對(duì)傳統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移理論的重大突破，為深入理解腫瘤轉(zhuǎn)移及臨床治療乳腺癌提供了全新的思路。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的存在，人體絕大多數(shù)組織器官（除腸道、口腔、皮膚外）內(nèi)部處于無菌狀態(tài)，腫瘤組織亦然。

但在2020年左右，以色列及美國的部分科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌也是癌癥本身的組成部分，它存在于結(jié)直腸癌以外更廣泛的癌癥類型中，例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌等。這類細(xì)菌絕大多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，稱之為“胞內(nèi)菌”。

科學(xué)家們猜測(cè)，正是因?yàn)榘麅?nèi)菌位于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，所以才躲過人體免疫系統(tǒng)的攻擊，存活下來。
那么，胞內(nèi)菌在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中扮演著什么樣的角色？是可有可無的旁觀者，還是推動(dòng)腫瘤進(jìn)展的參與者？
之前研究認(rèn)為，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，或通過產(chǎn)生的代謝物間接調(diào)控癌癥的進(jìn)展，但是至今沒有證據(jù)表明腫瘤細(xì)菌能直接參與癌癥的發(fā)生發(fā)展。尤其是在腫瘤中檢測(cè)到的細(xì)菌很少，讓人更加懷疑，這么低生物量的腫瘤微生物，能否對(duì)腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生重大影響。

2017年，剛剛回國加入西湖大學(xué)的蔡尚，對(duì)這一問題啟動(dòng)了專項(xiàng)研究。

蔡尚本科畢業(yè)于北大，博士畢業(yè)于印第安納大學(xué)，曾在斯坦福大學(xué)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所工作7年，一直專注于乳腺癌的研究。

基于經(jīng)典的小鼠自發(fā)乳腺癌模型，蔡尚帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了嚴(yán)格的腫瘤菌群研究體系，探索腫瘤微生物在腫瘤進(jìn)展中的作用。

彼時(shí)，“胞內(nèi)菌”還是一個(gè)未被證實(shí)的猜想，他們的首要任務(wù)是找到“對(duì)手”。

“胞內(nèi)菌”在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的含量很低，研究團(tuán)隊(duì)不斷改良檢測(cè)和染色方法，提高了靈敏度、信噪比和準(zhǔn)確性，終于觀察到小鼠腫瘤里的細(xì)菌定位，并通過高分辨率的電鏡清晰地看到了細(xì)菌存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

探索這些細(xì)菌的功能成為他們的工作重點(diǎn)。

一個(gè)簡單的思路是：清除這些細(xì)菌，看看腫瘤會(huì)發(fā)生什么變化。常規(guī)的清除方法是使用抗生素。但如何確？股刂歡ㄏ蚯宄琢魷婦？

鮮有可以遵循的實(shí)驗(yàn)方案。研究團(tuán)隊(duì)一切從零開始，不斷優(yōu)化抗生素的處理方法，調(diào)節(jié)抗生素組合種類和注射方式的搭配，最終實(shí)現(xiàn)“定向”清除腫瘤菌群的目的。

結(jié)果顯示，清除腫瘤菌群之后，腫瘤重量并沒有受到影響，但肺轉(zhuǎn)移顯著下降。這表明，腫瘤菌群很可能影響的不是腫瘤的生長，而是轉(zhuǎn)移過程。

基于此發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出假設(shè)：腫瘤組織中的胞內(nèi)菌會(huì)和腫瘤細(xì)胞一起遷移到達(dá)遠(yuǎn)端器官并影響轉(zhuǎn)移。也就是說，腫瘤里的細(xì)菌會(huì)跟著腫瘤細(xì)胞一起跑到身體的其他部分。

為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，他們對(duì)原位腫瘤、肉眼可見的肺轉(zhuǎn)移灶、含有微小轉(zhuǎn)移灶的肺組織、以及正常的肺和乳腺組織進(jìn)行細(xì)菌16S測(cè)序。分析結(jié)果顯示，早期肺轉(zhuǎn)移的細(xì)菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的生長、擴(kuò)散，漸漸開始受肺部微環(huán)境的影響。

再通過分離并染色循環(huán)腫瘤細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)看到循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠帶著胞內(nèi)菌“跑到”遠(yuǎn)端器官；而回輸這些胞內(nèi)菌到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可以看到腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)“跑動(dòng)過程中的生存能力更強(qiáng)”，甚至那些不容易轉(zhuǎn)移的乳腺癌，在輸入胞內(nèi)菌以后，也開始轉(zhuǎn)移。

這就有力地證明了胞內(nèi)菌可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

知其然，知其所以然。為什么胞內(nèi)菌可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移？

蔡尚解釋說，事實(shí)上，在轉(zhuǎn)移過程中，癌癥細(xì)胞沒有我們想象中那么“威力無邊”，血管里的血壓（液流壓力）會(huì)對(duì)它造成損傷。但他們發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)菌入侵腫瘤細(xì)胞后，會(huì)通過特定的信號(hào)通路（RhoA-ROCK）來重塑細(xì)胞骨架，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗血管里的壓力，避免轉(zhuǎn)移過程中受到損傷。

這就完美解釋了為什么擁有胞內(nèi)菌的腫瘤細(xì)胞擁有更強(qiáng)的能力跑到遠(yuǎn)端器官。

胞內(nèi)菌的入侵重塑了腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞骨架，以此來抵抗液流壓力的模式圖。

最后，研究團(tuán)隊(duì)從小鼠回歸到人體，收集了配對(duì)的乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結(jié)組織，用qPCR結(jié)合16S測(cè)序定量和定性地分析各自菌群的組成。結(jié)果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相同的微生物譜和動(dòng)態(tài)變化，這表明，人乳腺癌菌群可能在人癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起著相似的作用。

歷時(shí)近5年，從猜想、假設(shè)到一步步證實(shí)，蔡尚團(tuán)隊(duì)的研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中長期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉(zhuǎn)移的新因素，開拓了腫瘤研究的新方向，為臨床控制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了全新的視角。

蔡尚課題組的研究主要以乳腺為模式器官，探討乳腺干細(xì)胞在青春期、孕期、哺乳期對(duì)乳腺特定結(jié)構(gòu)功能的維持，以及乳腺癌干細(xì)胞在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、抗藥性、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過程中的重要作用。近期的研究開辟了腫瘤菌群生理功能的新腫瘤研究方向，是一個(gè)充滿未知的新興領(lǐng)域，期待有興趣探討腫瘤菌群的優(yōu)秀博后的加入，共同解開微生物與癌細(xì)胞互作之謎。